Le kava et le foie : interdictions, décisions de justice, l'évaluation de l'OMS et mises en garde

2024-01-25 · 10 min de lecture

Rédaction de kava.fyi · Dernière mise à jour: 25 janvier 2024

Presque tout article écrit sur le kava se termine par la même mise en garde : il pourrait nuire au foie. D'où vient cette affirmation, que sait-on après vingt ans de recherche et de procès, et qu'est-ce que cela signifie pour quelqu'un qui boit du kava ? Voici les faits tirés de documents réglementaires, de décisions de justice et d'analyses évaluées par les pairs, sans chercher à rassurer au-delà de ce que disent réellement les sources.

D'où vient l'accusation : l'Allemagne et la Suisse vers 2000

En Allemagne, le kava avait été approuvé comme médicament contre l'anxiété, sous forme d'extraits de rhizome éthanoliques ou acétoniques. À la fin des années 1990 et au début des années 2000, des signalements d'atteintes hépatiques ont commencé à parvenir de personnes prenant de telles préparations. Selon la chronologie tenue par l'agence allemande du médicament, le BfArM, une enquête a débuté en novembre 2001, une décision a été rendue en juin 2002 (les rapports du secteur la décrivent comme le premier retrait des autorisations), et après des litiges avec les fabricants, l'agence a de nouveau retiré les autorisations en décembre 2007. Durant la même période, des restrictions ou des interdictions ont été introduites, entre autres, par la Suisse, la France, le Royaume-Uni et le Canada, et le 25 mars 2002, la FDA américaine a publié une mise en garde à destination des consommateurs sur un lien possible entre les compléments de kava et de graves atteintes hépatiques.

Les tribunaux allemands : 2014 et 2015

Les fabricants ont contesté la décision. Le 20 mai 2014, le tribunal administratif de Cologne (affaire 7 K 2197/12 et affaires parallèles) a annulé le retrait des autorisations de décembre 2007. Selon la décision : sur les 48 signalements allemands cités par l'agence, seuls 26 étaient suffisamment documentés, et le dossier montrait que le kava pouvait éventuellement causer un dommage, mais pas un lien de causalité certain. Le tribunal a également comparé ce risque à celui des alternatives autorisées, les benzodiazépines, qui présentent un potentiel de dépendance très élevé même à des doses thérapeutiques, et a jugé que des mesures plus modérées étaient disponibles : une obligation de prescription, des limites de dose, un suivi des tests de la fonction hépatique.

Le 25 février 2015, le tribunal administratif supérieur de Rhénanie-du-Nord-Westphalie a confirmé cette décision dans huit procédures portant au total sur 15 médicaments. Il a jugé que le rapport bénéfice-risque n'était pas défavorable si certains changements étaient apportés aux autorisations : une obligation de prescription, des limites sur la dose quotidienne et la durée d'utilisation, des contrôles hépatiques réguliers, et l'évitement de l'alcool et de certains médicaments. Le tribunal a autorisé un recours devant le tribunal administratif fédéral.

L'histoire ne s'arrête pas là. Selon le BfArM, en août 2015, l'agence a modifié les autorisations au lieu de les retirer (notamment avec une obligation de suivi des tests de la fonction hépatique) ; en janvier 2019, le tribunal de Cologne a jugé ces conditions largement conformes au droit ; et à la suite d'un avis du comité HMPC de l'Agence européenne des médicaments selon lequel le rapport bénéfice-risque était défavorable, l'agence a de nouveau retiré toutes les autorisations en décembre 2019. Selon les informations actuelles du BfArM, les médicaments à base de kava, y compris les préparations homéopathiques jusqu'à une dilution D4, ne sont pas autorisés à la vente en Allemagne. Dans un commentaire évalué par les pairs publié en 2015, Kuchta, Schmidt et Nahrstedt ont décrit toute cette affaire comme un exemple d'identité mal définie de la matière première et d'absence de contrôle qualité, plutôt que comme une toxicité prouvée.

L'évaluation de l'OMS de 2007

L'analyse indépendante la plus complète a été préparée par un comité réuni par l'Organisation mondiale de la santé sous la présidence du pharmacoépidémiologiste David Coulter. Le rapport « Assessment of the risk of hepatotoxicity with kava products » (2007) a recensé 93 signalements de cas, avec possiblement un petit nombre de doublons. Sept patients sont décédés et 14 ont subi une transplantation hépatique. Huit cas ont été évalués comme probablement liés au kava, 53 comme possiblement liés, et la plupart des autres n'ont pas pu être évalués faute de données. Dans cinq cas, les symptômes sont réapparus lors d'une réexposition.

Les conclusions du comité vont dans les deux sens. D'un côté : les essais cliniques sur le kava n'ont pas révélé d'hépatotoxicité, la plupart des études expérimentales n'ont montré aucune tendance à endommager le foie, et la plupart des revues cliniques mettent en doute un lien de causalité. De l'autre : les évaluations de causalité donnent des motifs sérieux de s'inquiéter d'un lien entre les produits à base de kava et les atteintes hépatiques, et un taux d'événements plus élevé avec les extraits acétoniques et éthanoliques qu'avec les produits de synthèse suggère un effet non aléatoire, qui pourrait être causé par des composants autres que les kavalactones. Parmi les facteurs de risque recensés figurent les extraits organiques, un dosage excessif, une consommation d'alcool importante, une maladie hépatique préexistante, des polymorphismes des enzymes du cytochrome P450, et l'association avec d'autres médicaments, en particulier les anxiolytiques, les antipsychotiques et les anticoagulants.

Le rapport cite également une évaluation (d'après Loew et Gaus, 2002) selon laquelle le kava affiche au moins 1 500 ans d'usage relativement sûr, et selon laquelle aucun effet hépatique n'a jamais été rapporté dans les données ethnopharmacologiques, et il indique que les extraits aqueux bus dans le Pacifique sont chimiquement différents de la matière première utilisée dans les comprimés européens. Ses recommandations : n'utiliser à des fins médicinales que la racine ou le rhizome de Piper methysticum, et non les parties aériennes ; s'accorder sur des cultivars appropriés ; développer et étudier des produits aqueux plutôt que des extraits acétoniques et éthanoliques ; ne pas utiliser le kava chez les personnes atteintes d'une maladie du foie ou ayant une consommation d'alcool importante ; avertir sur les interactions.

Une réanalyse de 26 cas

L'hépatologue Rolf Teschke et ses collègues ont évalué en 2008, à l'aide de l'échelle de causalité du CIOMS, 26 cas que les autorités avaient jugés liés au kava. Dans 16 cas, le lien n'était pas évaluable, était exclu, ou n'était pas lié au kava faute de relation temporelle ou pour d'autres raisons ; dans deux cas supplémentaires, des scores bas ont donné une évaluation « exclu » ou « peu probable ». Il restait huit cas avec des degrés de probabilité variables. Une seule de ces personnes avait suivi les recommandations de dose (jusqu'à 120 mg de kavapyrones par jour) et de durée (jusqu'à trois mois), et a présenté une atteinte hépatique toxique avec un lien probable avec le kava. Conclusion des auteurs : utilisée comme recommandé, l'hépatotoxicité est rare, alors que le surdosage, un usage prolongé et l'association avec des médicaments peuvent augmenter le risque.

Cultivars noble, two-day (tudei) et parties de la plante

Une hypothèse veut que le problème n'ait pas été le kava en tant que tel mais la matière première : de mauvais cultivars et de mauvaises parties de la plante. Le Vanuatu a réglementé cela par le Kava Act n° 7 de 2002. Ce texte définit le kava comme la plante Piper methysticum ou une boisson traditionnelle obtenue par extraction à l'eau froide de ses organes souterrains, et classe les cultivars en quatre catégories : noble, médicinal, two-day (tudei) et wichmannii. Seuls les cultivars noble issus de plants cultivés pendant au moins cinq ans avant la récolte sont autorisés à l'exportation, et chaque emballage doit indiquer le cultivar, l'île d'origine et les parties de la plante utilisées. La liste des cultivars noble comprend, entre autres, Melomelo, d'Ambae, et Borogoru, de Maewo. La loi n'autorise même pas la vente des cultivars two-day (tudei) sur le marché local.

Quant aux parties de la plante : Lechtenberg et ses coauteurs ont examiné, en 2008, des échantillons de produits retirés du marché allemand ainsi que leurs propres extraits de racines et de tiges, à la recherche de l'alcaloïde pipérméthystine, soupçonné de toxicité. Celui-ci était absent de tous les échantillons de racines et de tiges (limite de détection de 45 ppm), tandis que les feuilles en contenaient 0,2 pour cent. Les auteurs ont conclu que dans les cas allemands impliquant des extraits éthanoliques, ce composé ne pouvait pas être en cause. La base de données américaine LiverTox, quant à elle, classe la pipérméthystine et la flavokavaïne B comme cytotoxiques dans des études sur des cellules hépatiques, et note que les kavalactones inhibent l'enzyme CYP2E1 et probablement d'autres isoenzymes du cytochrome P450, ce qui crée un risque d'interactions médicamenteuses. Le mécanisme reste non résolu.

Ce que l'on sait aujourd'hui et ce que disent les mises en garde

LiverTox, une base de données gérée par les National Institutes of Health américains, classe le kava en catégorie A : une cause bien connue d'atteinte hépatique cliniquement manifeste. Le tableau décrit est une fatigue et des nausées apparaissant généralement de 2 à 24 semaines après le début de la consommation, avec une atteinte de type hépatocellulaire. Le NCCIH résume que divers produits à base de kava ont été associés à de rares cas d'atteinte hépatique, y compris des cas graves et mortels, et cite parmi les causes possibles des cultivars indésirables, de mauvaises parties de la plante, l'alcool, la contamination, des différences génétiques et un usage prolongé à fortes doses. Dans un essai clinique de 16 semaines datant de 2020 (171 personnes, extrait aqueux de racine, 120 mg de kavalactones deux fois par jour), les anomalies aux tests hépatiques étaient plus fréquentes dans le groupe kava, bien qu'aucun cas n'ait répondu aux critères d'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse. Dans un mémorandum de 2020, la FDA n'a trouvé aucun fondement pour traiter le kava comme un ingrédient alimentaire généralement reconnu comme sûr, et a noté que l'Australie applique une limite de 250 mg de kavalactones par jour pour les extraits aqueux.

Une liste cohérente de mises en garde se dégage de ces documents :

maladie du foie, actuelle ou passée : l'OMS recommande de ne pas utiliser le kava dans ce cas ;
l'alcool : cité comme facteur de risque par l'OMS et le NCCIH, et les tribunaux allemands ont mentionné l'évitement de l'alcool comme condition d'autorisation ;
les médicaments : en particulier les sédatifs, les anxiolytiques, les antipsychotiques et les anticoagulants, en raison des interactions avec le cytochrome P450 ;
la grossesse et l'allaitement : le NCCIH signale un risque particulier ;
la dose et la durée : l'analyse de Teschke relie la plupart des cas évalués à un surdosage, un usage prolongé ou une association avec des médicaments.

Un résumé honnête serait celui-ci : une boisson aqueuse traditionnelle préparée à partir de la racine d'un cultivar noble a derrière elle une longue histoire d'usage et un profil chimique différent des extraits à l'origine de la crise, mais aucun des documents cités n'affirme que le risque est nul. Nous décrivons à quoi ressemble la préparation traditionnelle dans l'article sur la préparation du kava. Cet article est fourni à titre d'information uniquement et ne remplace pas un avis médical ; les personnes atteintes d'une maladie du foie ou sous traitement devraient consulter un médecin avant d'essayer le kava.